Un cribado de alto rendimiento y alto contenido de pequeñas moléculas no tóxicas que reducen los niveles de la proteína de la lámina nuclear, Lamin B1.

La leucodistrofia autosómica dominante (ADLDpor sus siglas en inglés) es un raro trastorno neurológico de aparición en la edad adulta causado por la duplicación del gen LMNB1, que conduce a una producción excesiva de la proteína lamin B1. La lamin B1 desempeña un papel estructural en el núcleo celular y su sobreexpresión altera el funcionamiento normal de las células cerebrales, lo que provoca una desmielinización progresiva, es decir, la pérdida de la vaina protectora de mielina que rodea las fibras nerviosas. Así pues, la reducción de la sobreexpresión de LMNB1 es una vía terapéutica atractiva para la enfermedad de Alzheimer, ya que en la actualidad no existen tratamientos dirigidos a la causa principal de esta enfermedad. Otras patologías, entre ellas varios tipos de cáncer, también se han asociado a alteraciones de los niveles de LMNB1, en particular un peor pronóstico en el carcinoma de células renales y el cáncer de páncreas. En este estudio, los investigadores desarrollaron una plataforma de cribado de alto rendimiento utilizando un modelo de ratón que imita la sobreexpresión de LMNB1. Examinaron unas 97.000 moléculas pequeñas con el objetivo de identificar compuestos que redujeran selectivamente los niveles de lamin B1 sin dañar las células. Tras un exhaustivo proceso de filtrado, identificaron dos compuestos, conocidos como CID 662896 y CID 5308648, que reducían los niveles de proteína LMNB1 tanto en células de ratón manipuladas como en células cutáneas derivadas de pacientes con ADLD. Es importante destacar que el CID 662896 no afectó a la viabilidad ni a la proliferación celular, lo que lo distingue de otros compuestos conocidos que reducen la LMNB1 y son tóxicos para las células. También demostró su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica en estudios con animales, un requisito clave para cualquier fármaco destinado a tratar trastornos cerebrales. Aunque se necesitan más estudios para entender cómo funciona este compuesto y comprobar sus efectos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, esta investigación representa un hito importante. Se trata del primer esfuerzo a gran escala para identificar moléculas pequeñas que reduzcan con seguridad los niveles de LMNB1, lo que ofrece una nueva vía potencial hacia el desarrollo terapéutico de la ADLD y otras laminopatías relacionadas. 

Más información sobre esta investigación: https://www.nature.com/articles/s41598-025-91546-3#